爱情电影网怎么了 第5版WHO皮肤肿瘤分类对于皮肤间叶性肿瘤的更新，重心热心新式交融相关肿瘤
发布日期：2024-10-15 01:21 点击次数：115
第 5 版 WHO 皮肤肿瘤分类中对于间叶性肿瘤的部分发生了几处变化，其中最进攻的是纳入了新识别的肿瘤实体，这将是本综述的重心。这些具体包括佩带CRTC1::TRIM11、ACTIN::MITF 和 MITF::CREM 基因重排、具有玄色素细胞分化的三种新式皮肤间叶性肿瘤爱情电影网怎么了，以及 EWSR1::SMAD3 重排纤维母细胞肿瘤、浅表 CD34 阳性纤维母细胞肿瘤和 NTRK 重排梭形细胞肿瘤。还将简要提过甚他一些进攻改动。
推敲配景
2023 年发布的第 5 版 WHO 皮肤肿瘤分类中对于间叶性肿瘤的部分发生了一些紧要变化。本综述的主要重心是最新版块中包括的新式肿瘤实体，其他遴选的改动，举例术语的改变和添加到已建设实体的新（主若是分子）发现，将仅简要说起。表 1 追思了通盘新的肿瘤实体、其超过的临床病理和分子特征以及瑕玷的辩认会诊沟通因素。
表1
MITF 通路激活的皮肤玄色素细胞肿瘤（ACTIN::MITF、MITF::CREM和CRTC1::TRIM11交融肿瘤）
该组包括三种最近识别的肿瘤类型，其特征是不同的分子改变：具有 CRTC1::TRIM11、ACTIN::MITF 和 MITF::CREM 交融的肿瘤。但是，在 WHO 分类中，这些肿瘤被放在不同的章节中。ACTIN::MITF 和 MITF::CREM 重排肿瘤被归类为玄色素细胞肿瘤中的玄色素细胞瘤，而具有 CRTC1::TRIM11 交融的肿瘤被归类为分化不敬佩的恶性软组织肿瘤。值得注主意是，与透明细胞赘瘤（一种在好多方面与这三种新式肿瘤相似的肿瘤）的高度恶性性质比较，后者流露出更好的预后。尽管具有共同的发病机制，但它们的一些临床病理特征各别很大。但是，通盘三种肿瘤类型也有一些共同的重现性特征。
通盘三种肿瘤齐倾向于累及真皮层，不同进程地膨胀到皮下，而况时常衰退表皮内因素。此外，它们流露出相似的免疫表型，其特征是 HMB-45 和 Melan A 的频繁尽管可变抒发（大多量病例这些标识物中至少一种呈阳性）。值得注主意是，具有 CRTC1::TRIM11 和 MITF::CREM 交融的肿瘤长久流露出迷漫性 SOX10 抒发，而况时常抒发 S100 卵白，而 ACTIN::MITF 肿瘤流露出可变的 S100 卵白抒发，而况时常对 SOX10 呈阴性（尽管仅 2 例检测）。
这些肿瘤具有相似的样式和免疫表型，导致常见的辩认会诊，包括细胞性蓝痣、玄色素瘤、透明细胞赘瘤和 PEComa。CRTC1::TRIM11 和 MITF::CREM 肿瘤具有交流的辩认会诊，因此将仅在 CRTC1::TRIM11 肿瘤一节中推敲。ACTIN::MITF 肿瘤也与前边提到的实体具有相似的辩认会诊，但由于免疫表型略有不同，因此值得单独推敲。
诚然具体的分子机制在一定进程上有所不同，而况之前仍是详备评释过，但它们最终导致 MITF 在 CRTC1::TRIM11 和 ACTIN::MITF 以及 MITF::CREM 相关肿瘤中过抒发。MITF 与 TFEB、TFE3 和 TFEC 基因一说念属于 MIT/TFE 基因家眷，是玄色素细胞谱系发育中的瑕玷补救卵白。它不仅补救玄色素细胞卵白（如 HMB-45）的抒发，还支持玄色素细胞的存活和增殖，这意味着它可能参与肿瘤发生。在玄色素细胞中，其抒发由玄色素细胞刺激素（MSH）激活的信号通路在生理上触发。MSH 水平升高会增多 cAMP，激活来自 CREB 家眷的 cAMP 依赖性转录因子，该家眷包括 CREB1、ATF1 和 CREM。这些卵白平直识别 MITF 运转子中的 CREB，影响 MITF 抒发。道理的是，推敲的通盘三种交融似乎齐在不同水平上激该死信号通路。ACTIN::MITF 重排很可能通过平直影响该卵白导致 MITF 过抒发。比较之下，与透明细胞赘瘤中的 EWSR1::ATF1 交融近似，CRTC1::TRIM11 和 MITF::CREM 交融齐可能通过指导 CREB 信号级联反映导致 MITF 过抒发。但是，刻下尚不明晰这些肿瘤的玄色素细胞分化（即 S100、SOX10、HMB-45、Melan A 等的抒发）是通过发源于软组织玄色素细胞，照旧通过其特有的基因改变导致 MITF 通路激活，或两者同时兼备。尽管如斯，该范围的一些行家似乎支持后一种可能性，这对咱们来说似乎亦然一个更合适逻辑的评释。
CRTC1::TRIM11皮肤肿瘤
以 CRTC1::TRIM11 交融为特征的亚组态状相对充分，迄今已报说念 40 多例病例。这种肿瘤时常出当今手脚远端和躯干，流露为领域线路的真皮结节，偶尔蔓延至皮下。确凿通盘病例齐衰退表皮因素，除了一例病例，该病例很可能是由于主要为真皮肿瘤朝上助长的成果，流露出接壤性肿瘤细胞巢，近似于落索的透明细胞赘瘤病例。个别病例在黏膜下区域不雅察到。肿瘤由相对均匀的上皮样至梭形细胞的短交叉束或巢构成，这些细胞具有嗜酸性粒细胞质、中度至重度异型性、显耀的核和顺有限的有丝分裂活性（< 5 个有丝分裂/10 HPF），莫得非典型表情（图 1）。偶尔不雅察到双核或多核细胞，但莫得在透明细胞赘瘤中不雅察到的花环样多核巨细胞。小面积坏死较稀有。免疫组织化学上，肿瘤长久流露出 SOX10 阳性，约莫 80% 的病例流露出 S100 卵白的抒发，尽管进程时常有限。此外，至少 60% 的叙述病例炫耀 HMB-45 和 Melan A 阳性，其中至少一种标识物在 80% 的病例中呈阳性。
图1
如前所述，辩认会诊中的主要实体包括细胞性蓝痣、玄色素瘤、透明细胞赘瘤和 PEComa。细胞性蓝痣时常流露为重度色素千里着，而况时常在病变的外围具有传统的蓝痣因素。在具有挑战性的病例中 GNAQ 或 GNA11 突变证实后一种会诊。皮肤玄色素瘤时常流露出表皮内因素，以及显耀更高的多形性和有丝分裂活性，包括常见的非典型表情。玄色素瘤中最常见的突变包括 BRAF、NRAS、NF1 等。此外，分子改变（如高突变负荷和 UV 特征）是玄色素瘤的另一个特征。在 CRTC1::TRIM11 和 MITF::CREM 肿瘤中，透明细胞赘瘤成为最具挑战性的辩认会诊，因为相似性很高。透明细胞赘瘤时常位于踝要津周围，可通过存在多个花环样多核巨细胞来辞别。但是，准确辞别时常需要分子递次。检测到 EWSR1 基因重排和/或 EWSR1::ATF1 或 EWSR1::CREB1 基因交融可证据透明细胞赘瘤的会诊。通过 SOX10 染色不错很容易地辞别 CRTC1::TRIM11 和 MITF::CREM 肿瘤与 PEComa，SOX10 染色在后者中呈阴性。
这些肿瘤的预后相对较好。但是，在 38 例有随访信息的病例中，有 6 例出现局部复发（n = 3/6）、淋联接滚动（5/6，1 例组织学未证实）或肺滚动（3/6，1 例组织学未证实）。
终末，最近的一项推敲报说念了 3 例具有新式 MED15::ATF1 交融的病例。简而言之，通盘 3 例患者均为儿童（5-16 岁），肿瘤发生在手臂、面颊和头皮。通盘病例均以真皮为中心，但其中 1 例也炫耀亲表皮性。它们的大多量样式学和免疫组织化学特征与 CRTC1::TRIM11 肿瘤相似。尽管随访有限，但其中 1 例炫耀早期扩散至区域淋联接。
色站MITF::CREM交融肿瘤
这组肿瘤刻下推敲不及，文件中仅报说念了 3 例病例，其中 1 例由咱们机构报说念。在这些病例中，有 2 例是更生儿（1 例女性和 1 例性别不解），第 3 例是又名 37 岁的女性。肿瘤位置各不交流，其中 2 例发生于头皮，剩余 1 例发生在手背。鉴于可及数据有限，这些肿瘤的预后尚不解确。在叙述的 3 例病例中，1 例在空幻足切除后 9 个月局部复发，患者在 23 个月后莫得疾病迹象。另外 2 例病例在填塞切除后 9 个月和 39 个月莫得疾病迹象。
通盘肿瘤的组织学均流露出浸润性助长模式，莫得线路的角落，主要累及真皮，部分皮下蔓延（图 2A）。尽管 2 例紧邻表皮，但莫得发现表皮内因素（图 2A、B）。通盘记载的病变齐包括上皮样细胞至梭形细胞的高度细胞增殖，呈实性片状或小实心巢或束状陈设，这在外围尤为彰着。1 例以透明细胞为主，其余 2 例由主要具有嗜酸性粒细胞质的细胞构成。肿瘤细胞流露出中度核异型性、显耀的核和顺增多的有丝分裂活性（范围为 4 至 11 个有丝分裂/10 HPF），包括非典型表情（图 2C）。与 CRTC1::TRIM11 肿瘤近似，在通盘检测病例中齐不雅察到 S100 卵白（图 2D）、SOX10（图 2E）和 MITF（图 2F）的迷漫性强抒发，2/3 例 HMB-45 和 Melan A 阳性。辩认会诊与 CRTC1::TRIM11 肿瘤的辩认会诊相似；但是爱情电影网怎么了，这两组之间的辞别绝顶具有挑战性。样式学上，主要区别时常在于 CRTC1::TRIM11 肿瘤中细胞的领域更线路和束状陈设更彰着。尽管如斯，分子递次对于可靠的辞别可能是必不行少的。
图2
ACTIN::MITF交融（ACTB::MITF或ACTG1::MITF交融）肿瘤
对于这种肿瘤亚型的信息有限，包括一项纳入 7 例病例的推敲和另一项主要热心 PEComas 的最新推敲。尽管如斯，这些肿瘤的临床病理特征似乎不同，而况在咱们机构的另一例病例中也不雅察到。在刻下已知的 8 例有临床信息的病例中，均发生在不同庚岁（15-75 岁，中位 40 岁）的女性中，其中 7 例位于手脚，1 例位于乳腺。值得注主意是，临床数据可及的 3 例病例中莫得复发或滚动的记载，随访抓续时候为 7-17 年不等。
这种肿瘤时常流露为真皮病变，由于高度浸润性助长模式，时常蔓延到皮下（图 3A）。它包含实性片状具有透明细胞质的大上皮样细胞，特征性地剖解周围的胶原卵白束（所谓的棋盘格状助长模式）（图 3B）。细胞样式学的特征是轻度至中度异型性、不同进程的显耀核和顺极低的有丝分裂活性（0-1 个有丝分裂/10HPF）（图 3C）。免疫组织化学上，时常存在 S100 卵白、酪氨酸酶（Fig. 3D）、HMB-45（图 3E）或 Melan A 的可变抒发，尽管有些病例对通盘这些标识物填塞阴性。SOX10 在已发表的一例病例和咱们的病例中呈阴性（图 3F）。对于分子配景，这种肿瘤与 MITF 基因变异相关，该基因与 ACTB 或 ACTG1 基因交融。这两个基因齐属于 ACTIN 家眷，因此不雅察到的交融在文件中统称为 ACTIN：MITF。
图3
由于其特征性样式和极低的有丝分裂活性，这种肿瘤不错可靠地与蓝痣、透明细胞赘瘤和玄色素瘤辞别开来。但是，将其与 PEComa 辞别开来更具挑战性，在某些情况下，如果不使用分子递次，不行能。具有透明细胞样式的典型病例可能难以辞别，颠倒是与 TFE3 重排的 PEComa 亚型相辩认，TFE3 重排的 PEComa 由外不雅相似的透明细胞构成，具有相似的免疫表型（TFE3 基因与 MITF 属于交流的 MIT/TFE 信号通路）。进攻的是，最近报说念的两例病例炫耀主要为粉红色颗粒状细胞质，这使得在样式学上无法与具有 TSC1/2 突变的惯例 PEComa（或更落索的其他分子改变）相辞别。一般来说，主要区别特征是 S100 卵白频繁阳性，在 8 例病例中有 5 例不雅察到，其中 3 例炫耀迷漫性阳性。比较之下，S100 卵白抒发在 PEComa 中相对落索（如果存在，则为局灶性）。但是，ACTIN::MITF 重排肿瘤和 PEComa 之间的惊东说念主相似性很道理，引出了一个问题：ACTIN::MITF 肿瘤是否代表一个独处的实体，一种不同的 PEComa 亚型，或者 ACTIN::MITF 交融是否可能两种不同的肿瘤类型齐存在。
EWSR1::SMAD3重排纤维母细胞肿瘤
刻下，英语文件中记载了 17 例这种肿瘤，影响通盘年岁段的个体，女性的患病率略高。肿瘤好发于肢端位置，尤其是下肢；也报说念了 1 例骨内病例发生于胫骨。这是一种良性肿瘤，除非填塞切除，不然经常复发。
组织学上，肿瘤时常由两种因素构成：密集细胞束的单形庸俗梭形细胞和显耀的透明化基质（图 4A-C）。时常莫得有丝分裂活性。免疫组织化学上，不雅察到 ERG 的蛮横迷漫性核抒发，其强度与毛细血管内皮相似（图 4D）。比较之下，角卵白、CD34、CD31 等标识物时常为阴性；SMA 可能偶尔呈弱阳性。在通盘病例中，齐存在 EWSR1::SMAD3 交融。EWSR1 FISH 可用于在具有挑战性的病例中证据会诊。
图4
在辩认会诊方面，将这种肿瘤与富于细胞的梭形细胞赘瘤（如单相滑膜赘瘤、隆突性皮肤纤维赘瘤或初级别纤维黏液样赘瘤）辞别开来至关进攻。但是，它更常与良性梭形细胞肿瘤浑浊，举例肌纤维瘤/肌周细胞瘤、神经束膜瘤、纤维瘤病，尤其是富于细胞性纤维组织细胞瘤。确凿通盘这些实体齐不错凭据典型的样式学和免疫组织化学特征与 EWSR1::SMAD3 重排的纤维母细胞肿瘤辞别开来。独一的例外是富于细胞性纤维组织细胞瘤，它在样式上与 EWSR1::SMAD3 重排的肿瘤绝顶相似，而况经常炫耀 ERG 的迷漫性抒发。但是，ERG 抒发的强度时常弱于在周围血管的内皮中不雅察到的强度（或在 EWSR1::SMAD3 重排肿瘤中不雅察到的强度），与这些结构进行比较在会诊上有效。
浅表CD34+纤维母细胞肿瘤
这种肿瘤于 2014 岁首度被态状，时常发生于青少年或年青成东说念主，好发于近端肢体皮肤和皮下组织，尤其是大腿。
它时常流露为领域明晰的肿瘤，尽管可能会不雅察到小的浸润性病灶（图 5A）。在样式学上，肿瘤由上皮样细胞片（图 5B、C）或梭形细胞束（图 5D）构成。最显耀的特征也许是丰富、彰着嗜酸性粒细胞、颗粒状至玻璃状细胞质和显耀的核多形性，伴有频繁的核假饶恕体（图 5C）。尽管如斯，有丝分裂活性时常较低，时常不存在非典型有丝分裂，但也有例外。少量数病例可能炫耀胶原包埋于外围，主若是梭形细胞样式和不太彰着的异型性，因此近似于非典型纤维组织细胞瘤。
图5
凭据界说，肿瘤流露出 CD34 的迷漫性强抒发（图 5E），以及细胞角卵白的频繁但时常局灶性抒发（图 5F），这见于约 70-80% 的病例。在约三分之二的病例中不雅察到 WT-1 的核和主要迷漫性抒发（克隆 6F-H2 针对 WT1 的 N 端）。该肿瘤的一个有价值的会诊性标识物是 SynCam3/CADM3 抗体（图 5G），凭据现存推敲以及咱们的西宾，它是这些肿瘤的高度特异性和机灵度标识物。这些肿瘤中约有一半佩带 PRDM10 交融，交融伴侣包括 CITED2、MED12、ARHGAP32 或 RAD30 基因。交融病例和非交融病例的临床特征无显耀各别。
识别这种肿瘤至关进攻，因为它具有糊弄性的恶性外不雅，时常导致与未分化多形性赘瘤浑浊。尽管样式学特征令东说念主担忧，但该病变具有惰性临床行为，复发率低，区域淋联接滚动绝顶落索。除了未分化多形性赘瘤外，该肿瘤还经常被误诊为多形性脂肪赘瘤、隆突性皮肤纤维赘瘤或黏液炎性纤维母细胞赘瘤。将临床特征（浅表位置，时常为年青患者）、样式学流露（特征性细胞质特征、极低有丝分裂活性）和免疫表型相关联时常足以辞别这些病变。
NTRK重排梭形细胞肿瘤
激酶基因变异的软组织肿瘤传统上由一组异质性间叶性肿瘤构成，包括隆突性皮肤纤维赘瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和婴儿型纤维赘瘤（IFS）等。诚然IFS的经典基因重排，即ETV6::NTRK3交融，在二十多年前就仍是被态状过，但最近RNA测序（RNA-seq）的平时接受导致了几种其他基因重排的态状，如NTRK1/2/3、BRAF、RET等。相似的技艺冲破还导致了一组新的但尚未填塞界说的具有激酶基因改变的间叶性肿瘤的出现，这些肿瘤在样式和分子上与 IFS 部分重迭。该组刻下被纳入WHO软组织和骨肿瘤分类中，作为新兴实体“NTRK重排梭形细胞肿瘤”（NTRK-SCN）。这些肿瘤可能发源于任何剖解部位，可发生于儿童和成东说念主（尽管年岁较小的群体更常见）。在样式学上，它们包括变成流畅样式学谱系的梭形细胞瘤，凭据细胞结构、异型性进程和有丝分裂活性，可随机分为三个亚组。第一个亚组由临床良性梭形细胞病变构成，流露出低细胞性、极低异型性和极低有丝分裂（进一步称为初级别（LG）组），第二个亚组包含样式学高档别病变（高档别（HG）组），可能革职侵袭性临床历程。此外，有些病例很难归入这些类别之一，因为它们介于这两个极点之间（中级别（IG）组）。LG组可能流露出几种经常同期发生的样式模式中的一种，如脂肪纤维瘤样神经肿瘤模式、显耀的基质和血管周围透明化模式（图6A）、肌周细胞/血管周细胞模式等。IG 组肿瘤可能保留与 LG 组肿瘤相似的结构，或者它们可能蒙眬近似于 LG 恶性周围神经鞘瘤。HG 组肿瘤在样式上与 IFS、成东说念主纤维赘瘤和/或 HG MPNST 重迭（图 6B）。尽管一些肿瘤流露出不典型的免疫特征，但 LG、IG 和 HG 谱系中的好多病例流露出 CD34（图 6C）和 S100 卵白（图 6D）的免疫组织化学共抒发。此外，CD30抗体的抒发（图6E）似乎也有助于会诊。pan-TRK免疫组化对NTRK1/2/3交融的间叶性肿瘤相对机灵，但它在皮肤和软组织间叶性肿瘤中的特异性不完好，因为它可能在其他肿瘤中呈阳性，举例具有神经或肌源性分化的肿瘤。NTRK-SCN 的分子配景特征是各式基因交融，激酶基因的其他改变较稀有，如 NTRK1/2/3、BRAF、RAF1、RET、ALK 或 MET。这些变异的范围很广且束缚扩大，但本色上，它们齐导致 MAP 激酶信号通路的构成性激活。
图6
总体而言，NTRK-SCN 可能在 7-26% 和 5-20% 的病例中复发和滚动。NTRK-SCN 的准确会诊具有临床道理，因为填塞切除不错防卫复发，从而防卫 LG 病变可能发展为更具侵袭性的 HG 变体。此外，晚期或滚动性NTRK-SCN病例的靶向诊疗也使得识别该疾病至关进攻。
由于这些病变的样式学谱较广，因此辩认会诊多种各类。LG 谱系肿瘤必须与其他 LG 梭形细胞肿瘤辞别开来，举例脂肪纤维瘤病、隆突性皮肤纤维赘瘤、孤独性纤维瘤或神经源性肿瘤。在 HG 谱系病例中，最具挑战性的辩认会诊是具有纤维赘瘤样样式的肿瘤，举例恶性周围神经鞘瘤或发源于隆突性皮肤纤维赘瘤的纤维赘瘤。在大多量情况下，分子检测对于证据 NTRK-SCN 的会诊是必要的。
其他改动
术语的改变和将新发现纳入现存病变，颠倒是对于其分子遗传配景是最进攻的其他变化。本文只说起咱们以为会对惯例临床实践产生最大影响的变化。
术语改动
一个进攻的定名变化触及往日称为皮肤平滑肌赘瘤的肿瘤。由于预后较好，刻下推选的术语口舌典型真皮内平滑肌肿瘤（AISMN）。但是，战胜界说很进攻：这些肿瘤必须主要位于真皮层（图 7A），而况皮下组织的浸润极低，后者似乎预示更具侵袭性的行为。此外，主要位于皮基层（即比上述病例更深）的病例时常发源于皮下血管，其预后要差得多，与深部软组织平滑肌赘瘤的预后相似，此类病例不应象征为AISMN。AISMN 时常流露出分化素雅的平滑肌样式，其特征是主要由均匀的梭形细胞束构成，具有经典的雪茄状细胞核和丰富的嗜酸性粒细胞质（图 7B）。当真皮肿瘤流露出低分化平滑肌赘瘤样式时，需要排斥位于更深部的软组织平滑肌赘瘤的滚动。AISMN 还应炫耀平滑肌免疫特征，平滑肌肌动卵白、结卵白和 h-caldesmon 阳性。但是，使用h-caldesmon的高度特异性h-CD克隆很进攻，因为该标识物的其他可及克隆炫耀出绝顶差的特异性。
图7
另一个进攻的术语变化触及将网状血管内皮瘤和乳头状淋巴内血管内皮瘤归在“鞋钉状血管内皮瘤”的共同称呼下，因为重迭的样式学特征和临床行为使得这两个实体的可靠辞别具有挑战性以及临床无关。
进攻的新分子发现
在莫得经典 COL1A1::PDGFB 交融的隆突性皮肤纤维赘瘤病例中，其他 PDGFD 重排尽管只发生在一小部分病例中，但可能是本节中最进攻的新添加，因为这种肿瘤的总体发病率相对较高。此外，具有这些新式交融（即PDGFD::COL6A3、PDGFD::EMILIN2或PDGFD::TNC）的肿瘤时常流露出特有的临床病理特征，举例倾向于女性胸部区域、皮下受累以及衰退经典浸润性“蜂窝状”模式的局限性结节状助长（图7C，E）。一些病例还可能流露出不寻常的样式特征（图 7C-E）。但是，它们的免疫组织化学特征和预后仍然与具有惯例分子配景的隆突性皮肤纤维赘瘤相似。
在具有中等恶性潜能的血管肿瘤一节中，神经内分泌亚型复合性血管内皮瘤已被纳入相应章节。这种亚型的特征是时常近似于网状/鞋钉状血管内皮瘤的血管因素与神经内分泌细胞巢的组合（图 8）。值得注主意是，这种亚型炫耀出比常复兴合性血管内皮瘤更具侵袭性的临床行为，而况与 PTBP1::MAML2 或 EPC1::P CH2 基因交融相关；YAP1::FOXR1 和 ARID1B::MAML2 交融各有一例病例检出。此外，频繁的YAP1 与 MAML2 基因交融在常复兴合性血管内皮瘤和鞋钉状（网状）血管内皮瘤中均有报说念，超过了这两种实体的密切关系。
图8
参考文件：
Kalmykova AV爱情电影网怎么了， Baranovska-Andrigo V， Michal M. Update on cutaneous mesenchymal tumors in the 5th edition of WHO classification of skin tumors with an emphasis on new fusion-associated neoplasms. Virchows Arch. 2024 Sep 12. doi: 10.1007/s00428-024-03925-2. Epub ahead of print. PMID: 39264472.
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